Midostaurina e daunorubicina o idarubicina nei pazienti giovani e anziani con AML FLT3-mutati: uno studio di fase 3b

Midostaurina e daunorubicina o idarubicina nei pazienti giovani e anziani con AML FLT3-mutati: uno studio di fase 3b

Articolo originale: Sierra J, Montesinos P, Thomas X, et al. Midostaurin plus daunorubicin or idarubicin for young and older adults with FLT3-mutated AML: a phase 3b trial. Blood Adv 2023;7:6441-6450.

301 pazienti di età mediana di 59 anni (19–82) sono stati arruolati nel protocollo di fase 3b; 300 con mutazione FLT3 (249 ITD e 53 TKD), di cui 126 con NPM1 comutata, hanno ricevuto un’induzione con 7+3/5+2 con citarabina 100–200 mg/m² e daunorubicina 60–90 mg/m² (N=110/25) o con idarubicina 12 mg/m² (132/34) e midostaurina 50 mg x 2/die dal giorno 8 al 28.

I pazienti rispondenti ricevevano fino a 4 consolidamenti con citarabina a 1–3 g/m² ogni 12 ore ai giorni 1, 3, 5 con midostaurina 50 mg x 2/die dal giorno 8 al 28 e a seguire un mantenimento con midostaurina 50 mg x 2/die continuativamente per 12 mesi.

L’80,7% dei pazienti ottiene una RC/RCi (64,1% nei >70 anni, 82,5% nei >60–70 anni, 83,5% nei <60 anni) con 65,3% RC e 15,3% RCi e dati simili per fasce di età (83,5% nei <60 vs 77,5% nei >60) e tipo di antraciclina (79,1% per daunorubicina e 81,9% per idarubicina), lievemente superiori nelle donne (84,4%) vs uomini (76,4%), nei trattati con 7+3 (82,6%) vs 5+2 (72,4%). Il 17,9% dei pazienti recidiva.

Dopo l’induzione, 14 pazienti muoiono (4,65%), 34 progrediscono (11,3%), 22 hanno eventi avversi (EA) che portano alla sospensione del trattamento (7,3%), 18 escono dal protocollo per decisione medica o del paziente, 2 sono esclusi per deviazioni del protocollo e 1 è perso al follow-up, 210 procedono al consolidamento (70%) e 6 vanno direttamente al trapianto allogenico.

Durante il consolidamento, 93 pazienti completano il protocollo, 117 escono dal protocollo (4 muoiono [pari all’1,9%], 10 per EA, 89 per decisione medica/paziente, 1 per deviazione dal protocollo); di questi, 75 ricevono il trapianto allogenico.

Novantatré pazienti ricevono il mantenimento e 52 lo completano mentre 41 lo discontinuano per progressione (26), decisione medica (14), deviazione di protocollo (1) di questi 8 pazienti ricevono il trapianto allogenico.

In totale 89 pazienti ricevono il trapianto allogenico, per una trapiantabilità del 29,7%.

In totale 35 pazienti muoiono: 19 durante il trattamento (arresto cardiaco in 3, insufficienza respiratoria in 2, altre cause in 14), 15 di questi hanno >60 anni, 4 hanno <60 anni e ricevono idarubicina (infarto miocardico, arresto cardiaco, polmonite interstiziale, shock settico),16 muoiono dopo 30 giorni dall’ultimo trattamento.

La mediana di esposizione alla midostaurina nei 300 pazienti è stata di 101 giorni (1–597), 21 giorni in induzione, 42 giorni in consolidamento, 321,5 giorni in mantenimento.

Gli EA più frequenti sono stati:

• in induzione: 32,6% diarrea, 30,9% febbre, 25,2% nausea;
• in consolidamento: 32,9% febbre, 31,9% nausea, 24,3% neutropenia, 22,4% cefalea;
• in mantenimento: 19,4% nausea, 12,9% neutropenia.

EA seri sono stati rilevati nel 25,2% in induzione, nel 31,9% in consolidamento, nel 7,5% in mantenimento.

EA seri di grado >3 sono stati osservati in 134 (44,5%) dei pazienti, con neutropenia febbrile nel 10,6%, sepsi nel 4,7%, polmonite nel 4%, shock settico nel 3,7%, insufficienza respiratoria nel 2,3% dei casi.

EA sono simili dopo idarubicina e daunorubicina, ma nel gruppo trattato con idarubicina si osservano maggiori EA di grado>3 (87,3% dopo ida vs 80,7% dopo daunorubicina), maggiori morti (7,8% dopo idarubicina vs 4,4% dopo daunorubicina), maggiori EA seri (48,8% dopo idarubicina vs 41,5% dopo daunorubicina). I pazienti di età >60 anni hanno maggiori EA di grado >3 (90,1% nei >60 anni vs 79,2% nei <60 anni), maggiori SAE (54,2% nei >60 anni vs 37,7% nei <60 anni), maggiori EA che determinano la sospensione dei trattamenti (16,9% nei >60 anni vs 10,1% nei <60 anni). L’uso di antifungini è associato con maggiori EA di grado >3 (87,2 vs 75,7%), maggiori SAE (48,5 vs 36,5%), maggiori EA che determinano la sospensione del trattamento (10,6 vs 6,8%).

I pazienti >60 anni trattati con idarubicina hanno maggiori EA di grado>3 (93,4%) e EA seri (29,7%).

Tra gli EA nausea e cefalea sono più frequenti nei pazienti <60 anni (43,4 e 27%) mentre la mucosite, l’astenia e l’edema periferico sono più frequenti nei pazienti >60 anni (26,8, 16,2, 15,5%).

Gli EA di grado >3 più frequenti sono: neutropenia febbrile (18,3%), neutropenia (14,3%), e piastrinopenia (11,0%).

Il prolungamento del QT è stato rilevato come EA in 11,3% dei pazienti, 5,3% con grado >3, senza sequele cliniche.

In conclusione la midostaurina associata a chemioterapia è stata ben tollerata ed efficace anche in pazienti di età>60 anni, confermando i dati dello studio tedesco di fase II German-Austrian AMLSG trial nei pazienti tra 61 e 70 anni (1) e quelli dello studio di fase III RATIFY nei pazienti <60 anni (2).

BIBLIOGRAFIA

1. Dohner H, Weber D, Krzykall J, et al. Midostaurin plus intensive chemotherapy for younger and older patients with AML and FLT3 internal tandem duplications. Blood Adv 2022; 6: 5345–5355.
2. Stone RM, Mandrekar SJ, Sanford BL, et al. Midostaurin plus chemotherapy for acute myeloid leukemia with a FLT3 mutation. N Engl J Med 2017; 377:454-464.