Mezigdomide è efficace sia in monoterapia che in combinazione con gli inibitori di menin in modelli preclinici di leucemia acuta mieloide NPM1-mutata e KMT2A-riarrangiata
Articolo originale: Bourgeois W, et al. Mezigdomide is effective alone and in combination with menin inhibition in preclinical models of KMT2A-r and NPM1c AML. Blood 2024; 143: 1513–1527
Abbiamo descritto in un precedente report (febbraio 2024) il ruolo incoraggiante degli inibitori di menin (MENi) nella leucemia acuta NPM1-mutata (NPM1c) e KMT2A-riarrangiata (KMT2A-r) e il precoce riscontro di meccanismi di resistenza dovuti a mutazioni di MEN1, che supportano lo sviluppo di regimi di combinazione. Tra questi, alcuni dati preclinici supportano l’associazione con mezigdomide, un nuovo cereblon E3 ligase modulator (CELMoD) che porta a degradazione di IKAROS e che ha dimostrato attività incoraggiante con un profilo di tossicità accettabile nei pazienti affetti da mieloma multiplo. Questo studio, condotto in primis su linee cellulari KMT2A-r e NPM1c, ha mostrato prima un incremento della degradazione di IKAROS e dell’attività antiproliferativa da parte di mezigdomide rispetto sia a lenalidomide, sia a iberdomide. Successivamente, mezigdomide è stata combinata con VTP-50469 (MENi), dimostrando capacità apoptotiche superiori rispetto a lenalidomide e iberdomide, sia a dosaggi più bassi, sia in timepoints più precoci. La combinazione VTP-50469 + mezigdomide è stata quindi esplorata, dimostrandosi efficace nell’induzione dell’apoptosi anche in cellule con mutazioni della binding pocket di MEN1. É stato confermato che l’attività di mezigdomide dipende da una potente degradazione di IKAROS, che risulta essere più profonda e più duratura. L’efficacia di mezigdomide in combinazione con MENi (revumenib) è stata confermata in vivo in modelli patient-derived xenograft (PDX) KMT2A-r e NPM1c. La terapia di combinazione ha superato l’efficacia di entrambi i farmaci in monoterapia. Inoltre, la terapia di combinazione mezigdomide-MENi è stata in grado di prevenire l’insorgenza di mutazioni di MEN1 e ha mostrato importanti dati di efficacia anche nel modello PDX MEN1-mutato (Figura 1). Questo studio pone un importante razionale biologico per approfondire l’utilizzo di mezigdomide nella leucemia mieloide acuta KMT2A-r e NPM1c, con l’obiettivo di implementare la risposta e superare i meccanismi di resistenza.
Figura 1. Efficacia di mezigdomide in modelli preclinici di leucemia mieloide acuta.
BIBLIOGRAFIA
