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Mezigdomide è efficace sia in monoterapia che in combinazione con gli inibitori di menin in modelli preclinici di leucemia acuta mieloide NPM1-mutata e KMT2A-riarrangiata

Articolo originale: Bourgeois W, et al. Mezigdomide is effective alone and in combination with menin inhibition in preclinical models of KMT2A-r and NPM1c AML. Blood 2024; 143: 1513–1527

Abbiamo descritto in un precedente report (febbraio 2024) il ruolo incoraggiante degli inibitori di menin (MENi) nella leucemia acuta NPM1-mutata (NPM1c) e KMT2A-riarrangiata (KMT2A-r) e il precoce riscontro di meccanismi di resistenza dovuti a mutazioni di MEN1, che supportano lo sviluppo di regimi di combinazione. Tra questi, alcuni dati preclinici supportano l’associazione con mezigdomide, un nuovo cereblon E3 ligase modulator (CELMoD) che porta a degradazione di IKAROS e che ha dimostrato attività incoraggiante con un profilo di tossicità accettabile nei pazienti affetti da mieloma multiplo. Questo studio, condotto in primis su linee cellulari KMT2A-r e NPM1c, ha mostrato prima un incremento della degradazione di IKAROS e dell’attività antiproliferativa da parte di mezigdomide rispetto sia a lenalidomide, sia a iberdomide. Successivamente, mezigdomide è stata combinata con VTP-50469 (MENi), dimostrando capacità apoptotiche superiori rispetto a lenalidomide e iberdomide, sia a dosaggi più bassi, sia in timepoints più precoci. La combinazione VTP-50469 + mezigdomide è stata quindi esplorata, dimostrandosi efficace nell’induzione dell’apoptosi anche in cellule con mutazioni della binding pocket di MEN1. É stato confermato che l’attività di mezigdomide dipende da una potente degradazione di IKAROS, che risulta essere più profonda e più duratura. L’efficacia di mezigdomide in combinazione con MENi (revumenib) è stata confermata in vivo in modelli patient-derived xenograft (PDX) KMT2A-r e NPM1c. La terapia di combinazione ha superato l’efficacia di entrambi i farmaci in monoterapia. Inoltre, la terapia di combinazione mezigdomide-MENi è stata in grado di prevenire l’insorgenza di mutazioni di MEN1 e ha mostrato importanti dati di efficacia anche nel modello PDX MEN1-mutato (Figura 1). Questo studio pone un importante razionale biologico per approfondire l’utilizzo di mezigdomide nella leucemia mieloide acuta KMT2A-r e NPM1c, con l’obiettivo di implementare la risposta e superare i meccanismi di resistenza.

 

 Dati preclinici mezigdomide

 Figura 1. Efficacia di mezigdomide in modelli preclinici di leucemia mieloide acuta.

 
BIBLIOGRAFIA

Bourgeois W, et al. Mezigdomide is effective alone and in combination with menin inhibition in preclinical models of KMT2A-r and NPM1c AML. Blood 2024; 143: 1513–1527