Stratificazione del rischio Beat-AML 2024 ELN “refined” per gli anziani con AML di nuova diagnosi sottoposti a terapia a bassa intensità
Articolo originale: Hoff FW, et al. Beat-AML 2024 ELN-refined risk stratification for older adults with newly diagnosed AML given lower-intensity therapy Blood Adv 2024; online ahead of print
In questo lavoro, gli autori analizzano l’impatto della classificazione di rischio secondo la European LeukemiaNet (ELN) in 595 pazienti (età mediana 73, range 60–92) con leucemia mieloide acuta di nuova diagnosi (AML ND) trattati con terapia non intensiva (*LIT: target therapy ± agenti ipometilanti -HMA-), confermando come l’ELN del 2022 non sia in grado, in questo gruppo di pazienti, di stratificare al meglio la sopravvivenza dei pazienti a rischio favorevole e intermedio (sopravvivenza globale -OS- a 2 anni: 47 vs 50 vs 23%, rispettivamente, per rischio favorevole, intermedio e avverso) (Figura 1).
Figura 1. Analisi della sopravvivenza per rischio ELN22 e per rischio Beat-AML 2024 ELN-revised.
Secondo l'ELN22, 66 (11%) pazienti erano stati classificati a rischio favorevole, 64 (11%) a rischio intermedio e 465 (78%) a rischio avverso. Le mutazioni genetiche associate al rischio ELN avverso erano prevalentemente a carico di TP53, RUNX1, ASXL1, rappresentando ciascuna il 37, il 31 e il 28% del gruppo. NPM1 era più spesso associato al rischio favorevole (82 vs 15% complessivo, p < 0,001), seguito da DNMT3A e IDH2, entrambi frequentemente riscontrati anche tra i pazienti a rischio intermedio. FLT3-ITD è stato rilevato nel 48% dei pazienti a rischio intermedio rispetto al 12% complessivo (Figura 2).
Figura 2. Distribuzione delle 10 mutazioni più frequentemente associate al rischio ELN. I colori indicano i 3 gruppi di rischio: favorevole (blu), intermedio (giallo) e avverso (viola).
L'outcome dei pazienti con mutazione di FLT3-ITD trattati con un inibitore di FLT3 (n=27) rispetto ai pazienti non trattati con un inibitore di FLT3 non differiva in modo significativo (p=0.62). All'interno della AML a rischio ELN avverso, è stato valutato l'impatto di ulteriori anomalie molecolari. Eccetto che per STAG2, nessuno dei geni correlati alla mielodisplasia aveva un significato prognostico indipendente per l’OS dei pazienti trattati con LIT. L’analisi multivariata ha identificato la mutazione di IDH2 come fattore prognostico favorevole indipendente, anche in pazienti non trattati con inibitori di IDH2; viceversa le mutazioni di KRAS, MLL2 e TP53 risultavano sfavorevoli (p <0,05). Pertanto, è stato calcolato uno score, assegnando un punto negativo (-1) a IDH2 e un punto positivo (+1) a ciascuno tra KRAS, MLL2 e TP53. In base al "punteggio delle mutazioni", i pazienti a rischio avverso sono stati ri-assegnati a due gruppi di rischio: ≤ 0 punti ("Beat-AML-intermedio") e ≥ 1 punto ("Beat-AML-avverso"). I pazienti a rischio ELN favorevole e intermedio (n=65, 11%; n=62, 11%) sono stati ri-classificati, combinandoli in un singolo gruppo definito “rischio favorevole Beat-AML” (n=127). In questo modo, gli autori hanno ottenuto un nuovo modello di rischio “refined” che stratifica meglio la sopravvivenza dei pazienti trattati con LIT (OS a 2 anni: Beat-AML-favorevole 48% [n=127, 22%] vs Beat-AML-intermedio 33% [n=238, 41%] vs Beat-AML-avverso 11% [n=214, 37%]; p <0,001) (Figura 1). Applicandolo ai pazienti trattati con la combinazione di HMA + venetoclax (VEN) (n=202), il modello Beat-AML 2024-refined è risultato migliore nello stratificare l’outcome (p=0,0001), superando il modello ELN 2022.
In conclusione, questo ampio studio multicentrico evidenzia la limitata applicabilità del modello ELN nei pazienti di età ≥60 anni con AML ND sottoposti a LIT. Viene proposta una classificazione Beat-AML-refined, utilizzando un punteggio derivato dall’analisi genotipica che incorpora le mutazioni di IDH2, KRAS, MLL2 e TP53 per i pazienti a cui era stato precedentemente assegnato un rischio avverso ELN 2022 e modificando anche la definizione di rischio favorevole, per migliorare la valutazione prognostica dei pazienti anziani con AML ND trattati con LIT.
*LIT: HMA, HMA/venetoclax, HMA/AG221 (enasidenib) o AG120 (ivosidenib), enasidenib o ivosidenib, HMA/VEN/AG221 or AG120, HMA/entospletinib, HMA/gilteritinib o midostaurina, HMA/ VEN/gilteritinib, gilteritinib, HMA/BI836858, HMA + altri.
BIBLIOGRAFIA
