Come gestire i pazienti con varianti germinali di DDX41: raccomandazioni del gruppo di lavoro nordico sulla predisposizione germinale per le neoplasie mieloidi

Come gestire i pazienti con varianti germinali di DDX41: raccomandazioni del gruppo di lavoro nordico sulla predisposizione germinale per le neoplasie mieloidi

Articolo originale: Baliakas P, et al. How to manage patients with germline DDX41 variants: Recommendations from the Nordic working group on germline predisposition for myeloid neoplasms. Hemasphere 2024; 8: e145

La mutazione germinale di dead-box RNA helicase 41 (DDX41) è stata identificata nel 2% dei pazienti affetti da leucemia mieloide acuta/sindrome mielodisplastica (AML/MDS) e deve essere inclusa nel pannello genetico mieloide. Questa è la prima linea guida che indica come gestire i pazienti portatori di questa mutazione.

Il gene DDX41 è localizzato sul cromosoma 5q35 e influenza la biologia dell’RNA e dell’immunità innata. Le neoplasie mieloidi (NM) associate a DDX41 si verificano in età avanzata e seguono un decorso clinico indolente. I portatori maschi sono più inclini a sviluppare MDS o AML rispetto alle femmine e le mutazioni troncanti sembrano associate a un maggior rischio di trasformazione leucemica con un’elevata penetranza. La NM associata a DDX41 è spesso ipoplasica e può essere preceduta da citopenie.

Un recente studio retrospettivo ha suggerito che il punteggio Molecular International Prognostic Scoring System (IPSS-M) non ha consentito una discriminazione prognostica significativa nei pazienti con mutazione di DDX41 e tali emopatie si associano, per motivi clinici e genetici, a punteggi IPSS-M alti, ma tale score non deve essere applicato nei pazienti con MDS DDX41^mut (1). Le mutazioni di DDX41 possono essere anche solo somatiche e devono poi essere confermate a livello germinale in colture di fibroblasti cutanei. Dopo la conferma della mutazione germinale, la variante DDX41 deve essere classificata secondo i criteri dell'American College of Medical Genetics (2). Le varianti classificate come probabilmente patogene/patogene (PP/P) possono essere utilizzate per test predittivi sui parenti. L’anamnesi familiare deve verificare la presenza di cancro e citopenia in tre generazioni. Il meccanismo di ereditarietà è dominante, con rischio moderato associato a citopenie e/o NM a esordio tardivo. In un ampio studio internazionale, la penetranza per le NM è stata stimata fino al 10% entro i 60 anni e in circa il 50% entro i 90 anni, con una penetranza più elevata osservata nei maschi. L'età di insorgenza delle NM associate a DDX41 è spesso alla fine del settimo decennio. I parenti di primo grado dovrebbero essere sottoposti alla ricerca della mutazione dopo i 50 anni o a partire da 10 anni prima dell’insorgenza della NM del parente. I portatori di DDX41 non possono donare cellule staminali, per il rischio di insorgenza di leucemie derivate dal donatore. Gli asintomatici devono sottoporsi a emocromo e a visita di controllo ogni 12 mesi per la diagnosi precoce delle neoplasie mieloidi. In caso di citopenie, deve essere eseguito un aspirato midollare con pannello mieloide next-generation sequencing (NGS), da ripetere ogni 24 mesi a meno di progressioni.

La presenza di una variante germinale DDX41 PP/P non è considerata un'indicazione per l'allotrapianto nei pazienti portatori senza emopatia. Una revisione di diversi trial clinici prospettici francesi (3) mostra come 191 pazienti affetti da AML con DDX41 germinale presentino elevati tassi di risposta alla chemioterapia intensiva (94 vs 69%) e una sopravvivenza prolungata rispetto ai 1604 pazienti affetti da AML a rischio intermedio/sfavorevole con DDX4^wt. Questo e un altro studio non hanno mostrato alcun beneficio di sopravvivenza significativo nei pazienti sottoposti a trapianto allogenico (3, 4). Inoltre, ci sono dati emergenti che supportano un rischio elevato di graft versus host disease (GVHD) dopo trapianto allogenico in pazienti con una variante germinale DDX41 (5). Questi dati devono essere confermati in ulteriori studi. Negli anziani, la presenza della mutazione di DDX41 è altresì un fattore predittivo positivo di risposta all’uso di ipometilanti e venetoclax (6).

BIBLIOGRAFIA

1. Nannya Y, et al. Postazacitidine clone size predicts long‐term outcome of patients with myelodysplastic syndromes and related myeloid neoplasms. Blood Adv 2023; 7: 3624–3636.
2. Richards S, et al. Standards and guidelines for the interpretation of sequence variants: a joint consensus recommendation of the American College of Medical Genetics and Genomics and the Association for Molecular Pathology. Genet Med 2015; 17: 405–424.
3. Duployez N, et al. Prognostic impact of DDX41 germline mutations in intensively treated acute myeloid leukemia patients: an ALFA‐FILO study. Blood 2022; 140: 756–768.
4. Baranwal A, et al. Outcomes of allogeneic transplant in patients with DDX41 mutated myelodysplastic syndrome and acute myeloid leukemia. Bone Marrow Transplant 2022; 57: 1716–1718.
5. Saygin C, et al. Allogeneic hematopoietic stem cell transplant outcomes in adults with inherited myeloid malignancies. Blood Adv 2023; 7: 549–554.
6. Gangat N, et al. Venetoclax and hypomethylating agent combination therapy in newly diagnosed acute myeloid leukemia: Genotype signatures for response and survival among 301 consecutive patients. Am J Hematol 2024; 99: 193–202.