Safety Run-In e Parte 1 di GIMEMA AML1718: Venetoclax (VEN) combinato con FLAI come trattamento di induzione nella LAM non a basso rischio
Articolo originale: Marconi G. et al. Safety Run-In and Part 1 of GIMEMA AML1718: Venetoclax Combined with FLAI as Induction Treatment in Non-Low-Risk AML. Blood Adv 2025
Il 3+7 rappresenta l’attuale induzione standard nel paziente affetto da LAM <60 anni, con tassi di remissione del 60-75% che si riducono al 50% nelle LAM a rischio sfavorevole, un’incidenza di recidiva del 50% e sopravvivenza > 5 anni del 30-40%. Lo studio di fase I ha previsto l’associazione in induzione del FLAI, con tassi di remissione riportati dell’80% (1), al venetoclax, con lo scopo di migliorare il numero e la qualità delle risposte.
Lo studio di fase I ha arruolato 57 pazienti affetti da LAM a rischio ELN 2017 intermedio/alto: 28 trattati con Ven 400 mg e FLAI e 29 trattati con Ven 600 mg e FLAI. Le 2 coorti hanno caratteristiche simili (tabella 1).
VEN viene sospeso al giorno 21 in caso di MLFS. L’uso del posaconazolo è concesso con riduzione del VEN a 50 mg nella coorte VEN 400 mg e a 70 mg nella coorte VEN 600 mg.
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TUTTI |
28 VEN 400-FLAI |
29 VEN 600-FLAI |
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Età mediana (range) |
54 (18-66) |
55 (30-66) |
53 (18-66) |
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ELN 2017 |
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- Intermedio |
32 (56%) |
15 (54%) |
17 (59%) |
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- Alto |
25 (44%) |
13 (46%) |
12 (41%) |
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FLT3 ITD |
4 (7,7%) |
1 (3,9%) |
3 (11,5%) |
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FLT3 TKD |
1 (1,9%) |
0 |
1 (3,8%) |
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FLT3 ITD/TKD |
2 (3,9%) |
0 |
2 (7,8%) |
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FLT3 WT |
45 (86,5%) |
26 (96,1%) |
20 (76,9%) |
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Cariotipo complesso/alto rischio |
25 (44%) |
13 (46%) |
12 (41%) |
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LAM secondarie |
12 (21,1%) |
8 (28,6%) |
4 (13,8%) |
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LAM therapy related |
5 (9%) |
3 (10,7%) |
2 (6,9%) |
Tabella 1. Caratteristiche dei 57 pazienti trattati con Ven-FLAI.
I tassi di RC e di RCC (RC+RCp+RCi) sono 68,4% e 84,2% e sono simili nei due bracci:
RC 53,6% dopo Ven 400 FLAI vs 82,8% dopo Ven 600 FLAI (p=0,11), RCC 78,6% dopo VEN 400 FLAI vs 89,6% dopo VEN 600 FLAI (p=0.3). La MRD è negativa dopo induzione in 28/38, 74% dei pazienti (67% post VEN 400, 78% post VEN 600).
Dopo induzione 1 paziente muore e 5 escono dallo studio: 4 per refrattarietà, 1 per decisione medica.
5 pazienti ricevono una seconda induzione, 3 iniziano mantenimento con venetoclax, 37 ricevono 1 consolidamento, 5 vanno al trapianto dopo 1 induzione.
31/57 (55%) vengono trapiantati: 2 in RP e 29 in RC, 20/30 (67%) con RC MRD neg; 8/30 da donatore familiare identico, 13/30 da MUD, 9/30 da aploidentico. Il condizionamento è stato a ridotta intensità in 13/31 (41%) pazienti.
Non è stata osservata alcuna tossicità dose limitante. Dopo induzione il tempo mediano di recupero piastrinico >100.000/mmc è 24 giorni (21-28), quello dei neutrofili>500 è di 25 giorni (22-28). Il consolidamento include ARAC ≤10g/mq in 27/37 (73%) pazienti, ARAC > 10 g/mq in 8/37 (22%) pazienti, idarubicina ≤8g/mq in 20/37 (54%) pazienti, idarubicina >8g/mq in 7/37 (19%) pazienti e fludarabina in 21/37 (57%) pazienti, amsacrina in 2/37 (5%) pazienti, alte dosi di ARAC e/o antracicline in 13/37 (35%). Nessuno riceve venetoclax in consolidamento. Dopo consolidamento la somministrazione di alte dosi di ARAC o di antracicline correla con un mancato recupero emopoietico al giorno 42 (12/37, 32,4% non recuperano la conta piastrinica e dei neutrofili; 9/37, 24,3% non recuperano la conta piastrinica). Per tale motivo, dopo 28 pazienti, il consolidamento ha previsto la somministrazione di dosi intermedie di ARAC o 3 giorni di fludarabina e ARAC con 1 dose di idarubicina 8 mg/mq.
La mortalità a 30 e 60 giorni è stata 1,8% e 5,3%. 22 pazienti sono morti: 15 per malattia, 7 per cause diverse dalla malattia: 4 post consolidamento (1 per emorragia cerebrale, 1 per polmonite fungina, 1 per polmonite da KPC e 1 per sepsi in pancitopenia) 3 dopo trapianto (1 per polmonite, 1 per neoplasia secondaria, 1 per encefalite e GVHD). Tossicità e mortalità sono simili nelle 2 coorti.
Con un follow up mediano di 20,6 mesi la OS mediana è di 26 mesi, dove raggiunge un plateau, con OS a 1 anno del 71% (65% post VEN 400, 76% post VEN 600, p=0,53, Figura 1). La DFS mediana non è stata raggiunta, è 66% a 12 mesi (60% post VEN 400 vs 69% post VEN 600, p=0,88, Figura 2), con un plateau a 24 mesi sopra al 50%. L’incidenza di recidiva è del 24% a 1 anno e 29% a 2 anni. Nei pazienti trapiantati l’OS a 1 anno è 83,7%.
Lo schema VEN+FLAI si è mostrato efficace con una buona tolleranza, in un setting di pazienti affetti da LAM a rischio ELN2017 intermedio e sfavorevole ed è atteso l’arruolamento nella parte 2 dello studio, a conferma dei suddetti dati.
Figura 1. OS nei 57 pazienti trattati.
Figura 2. DFS nei 57 pazienti trattati.
BIBLIOGRAFIA
