L’inibizione della menina tramite revumenib per la leucemia mieloide acuta NPM1-mutata (LMA NPM1m) ricaduta o refrattaria (R/R): lo studio AUGMENT-101
Articolo originale: Arellano ML, et al. Menin inhibition with revumenib for NPM1-mutated relapsed or refractory acute myeloid leukemia: the AUGMENT-101 study. Blood 2025; doi: 10.1182/blood.2025028357
Nonostante la classificazione della European LeukemiaNet (ELN) 2022 che pone la LMA NPM1m nell’ambito delle forme a rischio favorevole, la prognosi per il paziente con LMA NPM1m R/R è infausta e vi è la chiara necessità di esplorare nuove molecole.
Revumenib è un potente e selettivo inibitore first-in-class della menina, recentemente approvato dalla Food and Drug Administration (FDA) per il trattamento della leucemia acuta R/R con traslocazione di KMT2A di età ≥1 anno in base ai dati dello studio di fase 1/2 AUGMENT-101. Nella LMA NPM1m, come per le forme KMT2A-riarrangiate, l’interazione KMT2A-menina comporta un’espressione oncogenica aberrante mediata da HOX e MEIS1, che blocca il differenziamento cellulare. In questo articolo i colleghi riportano i dati della popolazione NPM1m, trattata all’interno della fase 2 del protocollo AUGMENT-101 con revumenib in monoterapia.
Gli endpoint primari dello studio erano i tassi di risposta completa (CR) o di CR con risposta ematologica parziale (CRh) e la valutazione della sicurezza e tolleranza del farmaco. Da ottobre 2021 a settembre 2024, 84 pazienti con LMA NPM1m in 9 paesi hanno ricevuto ≥1 dose di revumenib (safety population). L’età mediana era di 63 anni (range 11–84), con 83/84 pazienti adulti. La coorte di pazienti era pesantemente pretrattata, con il 34,5% dei pazienti che aveva ricevuto ≥3 linee terapeutiche (mediana 2, range 1–7]), il 23,8% aveva già ricevuto un trapianto di cellule staminali emopoietiche e l’8,3% presentava malattia extra-midollare.
In merito a eventi avversi (AEs) farmaco-relati, la sindrome da differenziamento (DS) si è verificata in 16 (19%) dei pazienti, di cui 9 (10,7%) di grado 3 e 2 (2,4%) di grado 4. Il tempo mediano alla comparsa di DS è stato di 10 giorni (range 4–34) e la durata mediana di 14,5 giorni (range 3–57). Altro evento avverso relato al trattamento che si è evidenziato è l’allungamento del QT corretto da Fridericia (QTcF) di grado ≥3, presente nel 22,6% dei pazienti. La presenza di AEs legati al trattamento ha portato a sospensione definitiva del farmaco in 4 pazienti (4,8%). I dati di efficacia erano disponibili per 64 pazienti valutabili per la risposta. Lo studio ha raggiunto l’endpoint primario, con 15/64 pazienti (23,4%) che hanno ottenuto una CR/CRh. Complessivamente, il 29,7% dei pazienti ha raggiunto una CR composita (CRc) per un ORR (CR+CRh+CR con risposta ematologica incompleta [CRi]+morphologic leukemia-free state [MLFS]) pari a 46,9% e un tempo mediano alla prima risposta di 1,84 mesi (range 0,9–4,6). Le risposte sono state osservate indipendentemente da età (cutoff 65 anni), pregresso trapianto e numero di linee terapeutiche. La durata mediana della risposta nei pazienti in CR+CRh è risultata pari a 4,7 mesi, l’EFS mediana a x mesi e l’OS a 4 mesi. L’OS mediana nei 15 pazienti responsivi (CR+CRh) era pari a 23,3 mesi. Inoltre, 5 dei 40 pazienti responsivi hanno ricevuto un trapianto allogenico, di cui 3 hanno ripreso revumenib nel post-trapianto. In termini di presenza di comutazioni in NGS, la mutazione di IDH1 era significativamente associata con l’ottenimento di una CR+CRh (p=0,0084) o CRc (p=0,0013), mentre la mutazione di STAG2 era associata a una non risposta a revumenib (p=0,049).
In questo studio il profilo di sicurezza si è dimostrato coerente con il meccanismo d’azione del farmaco. Sia la DS, sia l’allungamento del QTc erano eventi attesi, la cui gestione è stata maneggevole. Questa analisi si inserisce nei crescenti report dell’utilizzo di inibitori di menina nella LMA NPM1m, ove revumenib, in una popolazione fortemente pretrattata, ha dimostrato di essere un’opzione terapeutica maneggevole e valida, in grado di portare a remissione cliniche, di cui una quota consolidata con il trapianto allogenico.
Figura 1. Forest plot del tasso di CR+CRh per sottogruppo (adult efficacy-evaluable population)
BIBLIOGRAFIA
